巨噬细胞参与非酒精性脂肪性肝病的研究进展

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　　一、在代谢性疾病中，巨噬细胞发挥着至关重要的作用
　　从胚胎到成年，巨噬细胞存在于身体的各个器官。巨噬细胞是高度可塑性的细胞，通过改变其形态和功能来感知周围或全身环境，进而发生应答。巨噬细胞属于免疫细胞，具有较强的吞噬能力。在免疫系统激活过程中，巨噬细胞参与了快速、非特异性的防御反应和长期、特异性的适应性反应（包括招募其他免疫细胞）。巨噬细胞还能产生大量的细胞因子、趋化因子和生长因子等，这些因子参与了感染反应和组织修复。此外，除了在组织稳态和防御病原体中发挥免疫调节作用外，巨噬细胞还限制了一些疾病的发展，包括败血症、慢性炎症性疾病、神经退行性疾病和癌症。在代谢性疾病（包括非酒精性脂肪性肝病）中，巨噬细胞也发挥着至关重要的作用。
　　肝脏是一个重要的代谢器官，而肝脏中的巨噬细胞作为防御胃肠道有害物质通过门静脉循环进入肝脏的第一道防线，其存在维持着肝脏的稳态。在非酒精性脂肪性肝病中，肝脏中存在不同的巨噬细胞以及动态的演变和功能的变化[1]。
　　二、巨噬细胞在非酒精性脂肪性肝病中的作用
　　2.1炎症作用
　　肝脏巨噬细胞在代谢性疾病中的重要性不言而喻。肝脏巨噬细胞的清除可减轻炎症。使用巨噬细胞特异性敲除P38a和Foxo1的小鼠，证实了P38a和Foxo1的敲除可减少促炎细胞因子的分泌，增加M2巨噬细胞的极化，降低炎症，抑制非酒精性脂肪性肝炎的发展。而巨噬细胞XBP1通过激活巨噬细胞NLRP3信号促进促炎细胞因子表达和M1巨噬细胞的极化，加重炎症，促进非酒精性脂肪性肝炎的进展。
　　2.2胰岛素抵抗
　　巨噬细胞介导的胰岛素抵抗，是独立于炎症而存在的，并且在炎症发生前出现。在高脂饮食早期且没有炎症的情况下，清除肝脏巨噬细胞可以改善胰岛素的敏感性。通过在肝脏巨噬细胞中特异性敲除炎症主要调节因子NF-κB，可以减少IL-1β表达并改善肥胖小鼠的肝脏胰岛素敏感性，表明肝脏巨噬细胞源性IL-1β在肥胖引起的肝功能障碍中发挥了直接作用。
　　2.3脂代谢和氧化应激
　　肝脏中肝细胞脂肪酸过度积累时，会发生脂毒性，进而导致内质网应激、氧化应激、肝细胞衰老和凋亡。脂肪变的肝细胞分泌细胞因子和趋化因子，包括CCL2、CXCL10和细胞外囊泡，进而激活非实质细胞（包括肝星状细胞、肝窦内皮细胞和巨噬细胞）。另外，游离胆固醇也可以介导脂肪肝中巨噬细胞的活化。正常情况下，巨噬细胞具有模式识别受体（介导促炎信号）和清道夫受体（参与脂质摄取和吞噬）。而在非酒精性脂肪性肝病中，清道夫受体A和脂肪酸转运蛋白CD36受到广泛关注，因为它们介导低密度脂蛋白的摄取。
　　2.4肝纤维化
　　肝纤维化是非酒精性脂肪性肝炎晚期的一个关键特征，与其预后密切相关。伴有纤维化的非酒精性脂肪性肝炎患者，可进一步发展成为肝硬化、门静脉高压、器官功能受损和肝细胞癌。纤维化的严重程度是肝脏疾病相关发病率和病死率的重要预测因素。免疫细胞、内皮细胞和肝星状细胞等相互作用，共同构成了纤维化生态位。巨噬细胞是肝纤维化的一个调节因子。